头孢地尼的作用
【概述】
头孢地尼(cefdinir)是第三代口服广谱头孢菌素,对很多革兰阳性和革兰阴性需氧菌如肺炎链球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌等都有良好的抗菌活性。头孢地尼适用于金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌、大肠杆菌、克雷白菌等引起的感染。用于治疗社区获得性肺炎(CAP)、慢性支气管炎急性发作(AECB)、急性上颌窦炎、咽喉炎、扁桃腺炎、急性中耳炎、皮肤和软组织感染等,成人和儿童均有效。
【理化性质】
头孢地尼为白色至浅黄色的结晶性粉末,无味或略有轻微异味,略溶于0.1mol·L- 1的磷酸盐缓冲液(pH 7.0),难溶于水、甲醇、乙醚。
【作用机制】
与其他β-内酰胺类抗生素一样,头孢地尼与青霉素结合蛋白(PBP)结合,使细菌细胞壁变厚,在隔膜形成部位发生水解并最终导致细菌死亡。头孢地尼可与金黄色葡萄球菌123-1-2及209PJC-1的PBP1、2、3及4结合;与大肠埃希菌NIHJJC-2及K12的PBP1A、1B、2及4结合;与流感嗜血杆菌7018的PBP的1A、1B、3A、3B、4及6结合。另外,它还可抑制1型有毛缘的大肠杆菌对尿道上皮细胞的粘附作用。头孢地尼对TEM-1、TEM-2、TEM-6、TEM-7、TEM-9、TEM-10、CAZ-2、SHV-1、HMS-1、OXA-1、OXA-2`OXA-3及P99typela等13种常见β-内酰胺酶稳定,不被这些酶水解破坏。但对TEM-3、TEM-4、TEM-5、PPSE-2、P99typelc、PC-2、SHV-2、SHV-3、SHV-4、SHV-5、MMEN-1、K-1、CARB-1、CARB-2、CARB-3、OXA-4等β-内酰胺酶敏感,易被其水解破坏。
头孢地尼对甲氧西林敏感葡萄球菌属及链球菌A、B、C及G群有相当有效的抗菌活性,对大多数肠杆菌属、奈瑟菌属、嗜血杆菌属及莫拉菌属有良好的抗菌作用,但对不动杆菌属、博德特菌属和假单孢菌属的抗菌作用较弱,对肠球菌属、李斯特菌属、军团菌、厌氧菌如拟杆菌属及芽孢杆菌属无效。
【抗菌活性】
头孢地尼对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)的抗菌活性与头孢唑林、头孢呋辛、苯唑西林、万古霉素、阿米卡星、左氧氟沙星及司氟沙星相似,较头孢他定强,对MSSA的MIC90分别为1、1、4、2、1、4、0.25～0.25mg/L,细菌敏感率分别为97%～100%.对甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)抗菌活性也与上述7种抗生素相似,MIC90分别为0.25～2.00mg/L之间,细菌敏感率为100%(司氟沙星为88%)。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及表皮葡萄球菌(MRSE)和肠球菌对本品耐药,其MIC90分别为>128mg/L、8mg/L和>128mg/L,细菌敏感率分别为13%、32%和5%。
头孢地尼对革兰阴性菌的抗菌活性与头孢他定相似,对大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌及奇异变形杆菌的MIC90分别为2、4、1、0.25及2mg/L,其细菌敏感率分别为85%、88%、100%、100%及88%。对部分细菌的抗菌活性较阿米卡星、左氧氟沙星及司氟沙星强。聚团肠杆菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、醋酸钙不动杆菌及铜绿假单孢菌对本品耐药,其MIC90均为128mg/L。体外抗菌试验表明[1],头孢地尼对多种细菌具有一定的体外抗菌后效应,如肺炎球菌0.5～1.0h,化脓链球菌2h,金黄色葡萄球菌0.8～1.5h,表皮葡萄球菌0.5～1.8h,凝固酶阴性葡萄球菌0.4～4.1h,卡他莫拉菌0.5～1.0h,大肠杆菌0.5～0.7h。
【药代动力学】
头孢地尼胶囊口服后达峰值时间(Tmax)约2～4h。口服300mg后的生物利用度约为21%。成人及6～12岁儿童的分布容积分别为(0.65±0.20)L/kg和(0.67±0.38)L/kg。血浆蛋白结合率约60%～70%。口服300～600mg后水泡液中的平均药物浓度分别为0.65～1.10mg/L,成人扁桃体手术患者服用300～600mg,4h后,扁桃体中的平均药物浓度分别为0.25mg/L和0.36mg,约为血药浓度的24%。上颌窦与筛骨窦及支气管黏膜中的浓度分别为<0.21mg/L和0.21mg/L及0.78mg/L和1.14mg/L,分别为血药浓度的16%和35%。14例急性中耳炎患者单剂口服7mg/kg和14mg/kg,3h后中耳液中的浓度分别为0.21mg/kg和0.72mg/kg,约为血药浓度的15%。头孢地尼很少被代谢,主要以原形从尿中排出,消除t1/2约为1.7h。肾功能正常的健康志愿者服用300～600mg后的肾清除率为(2.0±1.0)ml?min-1?kg-1,总清除率分别为(11.6±6.0)和(15.5±5.4)ml?min-1?kg-1。肾功能不全者清除率降低。
【制备方法】
1.氧-乙酰基头孢地尼（3）的制备 向500mL反应瓶中依次加入40g四氢呋喃和30g水，50g（0.221mol）7-AVNA和105g（0.275mol）氧-乙酰基头孢地尼侧链活性酯，保温10℃，搅拌，3~4h内滴加67g（0.175mol，11.7%）氢氧化钠溶液。控制体系pH值在8.0～9.0，反应4～7h。取样7-AVA残留<1.0%，终止反应。加入120g乙酸丁酯和50g水。向所得水相中加入100g乙酸丁酯，搅拌后静置分层。分出的水相用于下一步反应。
2.化合物2的制备 将上步所得到的水相转到500mL四口反应瓶中，搅拌，控温在5～10℃，滴加碳酸铵水溶液［（20g，0.208mol）碳酸铵和150g水］。滴加完毕后，加入50g（0.362mol）碳酸钾，搅拌反应4h析出2，过滤，得165g2。
3.头孢地尼（1）的制备 在2000mL四口反应瓶中加入上述165g2，1000g水，搅拌溶液后加入5g活性炭，10g焦亚硫酸钠，搅拌脱色30min。过滤，并用50g水洗涤滤饼，收集滤液。将滤液转到另外2000mL反应瓶中，加入150g丙酮，搅拌，升温至35±2℃，搅拌。缓慢滴加1.0mol／L盐酸调节pH至4.5后，加入3g头孢地尼晶种，养晶30min。继续滴加稀盐酸调节pH至2.5，5℃以下保温30min。抽滤，用100g冰水洗滤饼减压干燥，得77.5g头孢地尼（1）湿品（含3g晶种头孢地尼）。
头孢地尼的合成路线
图1为头孢地尼的合成路线
【临床应用】
头孢地尼主要用于敏感菌引起的成人和儿童的社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性加重、急性上颔窦炎、咽扁桃体炎、急性中耳炎和单纯性皮肤和其他的感染。
1.治疗社区获得性肺炎
2.治疗慢性支气管炎急性加重
3.治疗急性中耳炎
4.治疗由β-溶血性链球菌引起的咽扁桃体炎
5.治疗呼吸系统、泌尿系统和皮肤软组织感染。
【不良反应】
5093例(美国3841例,其他1252例)成人和青少年按推荐剂量600mg/d使用,多数不良事件是轻微的并且是自限性的,无死亡或致残疾病例发生。5093例中因可能或直接与服用头孢地尼相关的不良事件而停药者共147例(3%),停药的主要原因是胃肠道功能紊乱,常见的如腹泻与恶心。由于皮疹而停药者有0.4%(19/5093)。在美国的3841例中不良事件的发生率为:腹泻15%、阴道念珠菌病4%、恶心3%、上腹疼痛及阴道炎均为1%。其他0.1%～1.0%者有皮疹、消化不良、胃肠气胀、呕吐、大便异常、便秘、厌食、口干、头晕、无力、失眠、嗜睡、白带异常、念珠菌病、瘙痒等。实验室检查方面,尿白细胞及尿蛋白升高各2%,γ-谷氨酰转移酶升高及淋巴细胞下降各1%。
【药物相互作用】
镁铝氢氧化物抗酸剂可使头孢地尼的生物利用度降低38%(根据Cmax数椐)和44%(根据AUC数椐)。因此,为避免两药的相互作用,二者的服药时间需间隔2 h。铁剂也可使头孢地尼胶囊的生物利用度明显下降。
【参考资料】
[1]顾学章,茆亦一.头孢地尼的临床应用[J].中国新药与临床杂志,2003(12):754-756.
[2]傅得兴.头孢地尼的药理及临床应用[J].中国全科医学,2004(17):1252-1254.
[3]厉昆,祝方猛,吴兴,陈治,马向红.一种头孢地尼合成的改进[J].精细化工中间体,2015,45(04):39-41+48.