洛伐他汀的作用
【概述】
洛伐他汀(Lovastatin,又名美降脂)是第一个上市应用的他汀类降血脂药物,能够显著降低胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平,具有良好的降血脂作用,而且不存在胆固醇类物质蓄积,在治疗量下不会影响细胞膜正常功能所需要的胆固醇量,不良反应较小。是他汀类药物的代表药，主要在肝脏中代谢，可使血清中胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇含量减少，还可减少血清甘油三酯并升高血清中高密度脂蛋白，对动脉粥样硬化及冠心病的治疗效果明显。
【活性机理】
血浆胆固醇主要有两种来源途径,一种是从食物中吸收的外源性胆固醇,另一种是来自体内合成的内源性胆固醇,其中内源性胆固醇约占总胆固醇的2/3,所以它是降脂治疗中的首选目标。 体内胆固醇的合成途径从乙酰辅酶A开始,由HMG-CoA合成酶生成HMG-CoA,再由HMG-CoA还原酶还原成甲羟戊酸,再经磷酸化生成焦磷酸法呢酯后,还原成鳖烯,再经羊毛甾醇,链甾醇等共20多个步骤生成胆固醇。其中从HMG-CoA经HMG-CoA还原酶生成甲羟戊酸是胆固醇合成的限速反应,HMG-CoA还原酶是限速酶,因此只要抑制HMG-CoA还原酶的活性就可以减少内源性胆固醇的形成。洛伐他汀的部分结构3,5-二羟基庚酸与HMG-CoA的结构十分相似,而且它的抑制亲和力要比HMG-CoA中间体强1万倍,因此它能竞争性地与HMG-CoA还原酶结合,抑制甲羟戊酸内酯(mevalonate)的形成,可有效降低肝细胞内胆固醇合成的速度,从而抑制内源性胆固醇的生物合成。
【药理作用】
1.调脂作用 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMC-CoA)还原酶是机体内生成胆固醇的重要参与物质，因其能使羟基戊二酸单酰辅酶A转变为固醇前体及中间产物—甲羟戊酸。他汀类药物对酶的亲和力远远超过HMG-CoA，因此是HMG-CoA还原酶的竞争抑制剂，可抑制HMG-CoA还原酶生成，从而阻碍甲羟戊酸产生，降低胆固醇的产生，进而使血清中胆固醇及脂蛋白的含量减少。还能通过机体内负反馈机制调节肝细胞表面低密度脂蛋白受体数量，提高血浆中低密度脂蛋白的摄取水平，减少血中的低密度脂蛋白的量。另外，他汀类药物还可以减少极低密度脂蛋白的同时轻微增加高密度脂蛋白的量。
2.改善血管内皮功能 血管内皮细胞有分泌功能，可分泌对血管收缩、生长有调控作用的生物活性物质，防止血小板聚集黏附、血栓形成。因此，正常的血管内皮功能对扩张血管、防治血栓起到重要作用。据相关研究报道表明，他汀类药可对内皮细胞有调控作用，可以增加扩血管物质对血管内皮的控制作用，调节血管内皮的分泌作用，促进内皮细胞对乙酰胆碱的正常释放，促进血管扩张，防止血小板及其他细胞聚集黏附。
3.抗血管平滑肌细胞增生 他汀类药物可阻碍机体细胞的一些蛋白质异戊二烯的活化作用，从而使血管平滑肌细胞不能正常生殖、迁移。据相关研究报道表明，该类药物可阻碍主动脉弓平滑肌细胞从收缩型转变到合成型，阻止其向内膜迁移，且随药物浓度增加平滑肌数目减少。
4.抗血小板聚集 据相关研究表明，他汀类药可阻碍血小板聚集，在停药后血小板可恢复活跃状态，其聚集率及LDL等都有增加的趋势。此药虽然可以抑制血小板聚集，但并不会影响血小板的数量、形态等，可知他汀药物只对血小板在功能上有抑制作用，并不改变其自身结构。
5.提高动脉粥样斑块的稳定性 动脉粥样硬化病变从血管内膜开始，可有脂质、糖类聚集，钙沉着、血栓形成等。而平滑肌细胞增生，联同巨噬细胞纤维组织及脂类等构成粥样斑块，粥样斑块形态为外周存在纤维组织帽，中间包绕着坏死物质、胆固醇酯等，动脉粥样斑块破裂可导致心脑血管事件发生。据相关研究表明，他汀类药物可改变粥样斑块的结构—增加斑块纤维帽的厚度、减少脂核的厚度，同时可减少血清巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的量，以达到稳定动脉粥样斑块的目的。与其他他汀类药物联合应用时更减少斑块破裂的发生，也可明显降低不稳定心绞痛的发生情况。以上可证实他汀类药物可稳定粥样斑块，减少其破裂的发生率。
6.抗炎作用 有他汀类药物可以产生抗炎作用的相关报道。动脉粥样硬化发生时常伴炎性反应及氧化应激反应，而他汀类药物可抑制多种炎症因子表达，降低机体内炎性因子的量。有学者研究表明，他汀药可以降低提示炎性反应严重程度的C反应蛋白的水平，心肌梗死患者患者使用可降低体内血清CRP水平，使心血管事件发生率降低。此外，他汀药还可对其他炎症细胞因子有抑制作用，如肿瘤坏死因子-α、白介素家族(IL)等，还可阻碍T淋巴细胞的活化与增殖。可知他汀类药减少心血管事件发生的机制之一是其抗炎作用。
7.其他作用 可以影响骨代谢，通过增加被HMC-CoA还原酶中间产物—甲羟戊酸阻滞的BMP-2的表达，促进骨的形成;还有研究证明他汀类药物可以保护肾脏，通过纠正异常的脂代谢以及阻碍肾小球系膜细胞增殖、间质形成的方式降低肾脏疾病的发生和发展。
【临床应用】
1.冠心病 在冠心病发病后，应用他汀类药物使相对风险下降。近期对于他汀类药物治疗冠心病的研究偏向于比较强化治疗与常规治疗、早期治疗与延后治疗，探究该药对延缓及逆转动脉粥样斑块的作用。据其他相关研究表明，该药可以延缓或逆转动脉粥样硬化的进程，且能明显改善患者的动脉僵硬程度，改善预后，对老年冠心病患者更加有效。
2.心力衰竭 根据其他相关研究报道，在对年龄45～74岁、射血分数26%～51%的心力衰竭患者使用他汀药物后，使包括非缺血性心力衰竭患者的病死率均明显降低;对慢性心力衰竭Ⅱ～Ⅳ级的患者，经他汀药物治疗后各项指标均降低、出院率增加、病死率降低等，可证实他汀药物能明显降低患者机体内的炎性因子水平，对心功能恢复有帮助，改善血脂情况，对心室重构有逆转作用。对于冠心病合并心力衰竭的患者，该药也能使治疗效果令人满意。
3.心率失常 他汀药物可以降低冠心病患者术后的恶性心律失常的发病率，其机制可能为该药物可降低心脏的炎性反应，减少或逆转心房重构，同时可阻滞使心肌肥厚的信号通路，阻碍了梗死心肌边缘带的内皮素-1对钾离子通道的抑制作用，从而达到减少心室重构、心率失常的目的。但是，也有其他相关研究显示，使用他汀类药物降血脂的患者，可以显著降低心脏骤停及死亡的发生率，但是并无降低各类室性心率失常的确切证据。因此，作者认为他汀类药物能否预防及治疗室性心率失常仍有待考证。
4.调脂作用 口服吸收较好，餐后服用更佳，药物达峰值在2～4h内，半衰期为3h，代谢后产物基本从粪便排出，少量从尿液中排出，经长期服药后，停药后作用可坚持1～1．5个月。宜早晚顿服，剂量在20mg/d左右，最大剂量达80mg/d左右。该药与免疫抑制剂如环孢素、阿奇霉素等可阻断洛伐他汀的代谢途径，使洛伐他汀的血药浓度居高不下，可增加其他疾病的发生风险，如肌溶解、急性肾功能衰竭;与抗凝药合用可增加凝血酶原时间，易导致出血;联合服用考来替泊或考来烯胺时应错开服药时间，因此2种药物可降低洛伐他汀的生物利用度。
【不良反应】
常见胃肠道反应，如腹泻、胀气等，还可致头疼、头晕、皮肤出疹、味觉视觉障碍，偶尔可见血氨基转移酶升高，为可逆性升高，有较少的不良反应如阳痿、失眠。据相关研究报道，洛伐他汀可致横纹肌溶解，进而导致肾功能衰竭，还有肝炎、胰腺炎等并发症现象。
【参考资料】
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