CAS： 7379-35-3
分子式：C5H5Cl2N
分子量：150.01
 
中文名称： 4-氯吡啶
                     4-氯吡啶盐酸盐

英文名称： 4-chloro-pyridin hydrochloride
                   4-chloropyridine hydrochloride
                   2-chloropyridine,hydrochloride
 
性质描述： 在常温下为白色或浅黄色晶状粉未，熔点为200～215℃，闪点198℃，易升华，易溶于水，可溶于甲醇，乙醇等醇类溶剂中。有毒，对眼睛和皮肤有刺激性，对呼吸道和消化道也有一定危害。

合成方法：
1、以吡啶为原料 
a、吡啶和氯气290℃高温氯化。
b、吡啶和氯气在紫外光照射下氯化。吡啶先与过氧化氢反应生成吡啶氧化物，再与氯化剂反应。

2、以4-氨基吡啶为原料
a、由4-氨基吡啶重氮化，经分解氯化得到4-氯吡啶
b、由4-氨基合成4-硝基氨基吡啶，再使其与三氯化磷进行反应。

3、以4-硝基吡啶-N-氧化物为原料。由4-硝基吡啶-N-氧化物和25%的氯化氢溶液氯化制得4-氯吡啶-N-氧化物，再将4-氯吡啶-N-氧化物与铁粉在醋酸溶液中还原制得4-氯吡啶。

4、也有将4-硝基吡啶-N-氧化物和三氯化磷在氯仿中反应，制得4-氯吡啶。

用途：4-氯吡啶盐酸盐是重要的有机合成中间体，广泛用于医药、农药和染料等的合成。它是一种食物蛋白酶抑制剂合成的主要成分，这种药物可以用来治疗晚期癌症，目前已经进入一期临床试验，同时它也是合成某些药物如抗心律失常药，抗凝血剂，抗关节炎等药类的中间体。

附4-氯吡啶的合成
 
一、制备原理
 1、此反应属于无水反应，所以制备时要求原料、设备、管道不应有水。
 
2、吡啶与氯气在硫磺（硫磺的催化作用在于能与氯生成氯化硫，而氯化硫为亲核试剂）的 催化作用下于105~110℃下反应约10小时，得到4-氯吡啶；副产的氯化氢与未参加反
应的吡啶生成盐酸盐，因此吡啶既是反应物，又是反应的催化剂，因为接收了副产的氯化氢，可以使反应更容易进行。
 
3、反应方程式(略)

4、反应原理分析 
（1）吡啶的氯取代反应属于亲核取代反应。由于吡啶环内N原子的强烈的吸引电子倾向， 导致N原子的邻位和对位电子云密度较低，因而，在邻位和对位更容易发生亲核取代反应。
 
（2）S与Cl生成SCl，由氯作为中心原子进攻吡啶环上的C原子，由于S的原子半径较大， 和N原子的孤对电子产生空间效应，因此不容易产生2位的取代反应，而产生4位的取代反应。
 
（3）吡啶氯化后，产生4-氯吡啶的同时，还产生氯化氢；因为吡啶的碱性比氯吡啶的碱 性强，因此，氯化氢优先与未参加反应的吡啶发生中和反应，生成吡啶盐酸盐。
 
（4） 吡啶盐酸盐不发生氯化反应，因此当吡啶的摩尔转化率达到50%时，反应便不能进 行；由于吡啶盐酸盐易溶于水，而4-氯吡啶难溶于水，所以加入水，由下层分离出油状的4-氯吡啶，进入下一工序；吡啶盐酸盐的水溶液通过中和、蒸馏、萃取精馏得到吡啶，继续使用。
 
（5）氯化反应放热不强烈，氯化氢中和吡啶放热明显。
 
二、原制备方法
 1、向反应瓶中加入535g（6.77mol）吡啶；
 
2、边搅拌边加入3g硫磺；
 
3、升温至100℃，开始通入氯气（10g/h），当反应有明显温升时，换为冷却装置；
 
4、 维持反应温度为100~105℃，稳定后加快通氯速度为25g/h；
 
5、后期物料变得粘稠，应降低通氯速度；
 
6、通入190g（2.714mol）氯气后，停止通氯；
 
7、直接转入下一工序----巯基乙酸基化工序。
 
三、改进后的制备方法
 
改进后的制备方法重要一点是氯化反应在专用的反应器中进行，新增加了水萃取分离吡啶盐酸盐和4-氯吡啶工序，还增加了粗吡啶回收工序和4-氯吡啶精制工序。
 
吡啶和氯气都经过预热进入反应器，这样做的目的是为了达到反应的起始温度，同时也简化了反应器的设计，在反应器中只进行冷却过程。
 
吡啶和氯气以摩尔比2：1.1的数值并流进入反应器，氯气稍过量。每有一个吡啶参加反应，就有相同数目的吡啶接受氯化氢；之所以选择并流进入反应器，是因为较之逆流接触反应，不易产生4-氯吡啶盐酸盐。
 
1、氯化反应
 
（1）吡啶（水≤1000ppm）通过计量泵，按吡啶：氯（摩尔比）=2：1.1的流量，经过加 热器，加热至100℃，连续进入带有混合器、冷却夹套和搅拌器的氯化反应器。
 
（2）液氯则经过汽化器汽化为气体，再经过缓冲罐、流量计、加热器，加热至80℃，连 续进入氯化反应器。
 
（3）硫磺由硫磺加入器计量加入。
 
（4）吡啶、氯气、硫磺并流进入氯化反应器的上部。
 
（5）氯化液由反应器底部连续出，并进入带有尾气吸收装置的氯化液储槽（一用一备）。
 
2、萃取分离氯化液中含有4-氯吡啶和吡啶盐酸盐以及极少量的未反应的吡啶，应该先用盐酸调节PH=6，使所有的吡啶都能形成盐酸盐，然后再加水分离4-氯吡啶和吡啶盐酸盐。
 
萃取分离操作方法
 
（1）吡啶氯化液由氯化液储槽通过泵加入带有搅拌器、分相器的萃取分离器中。
 
（2）纯水由纯水制备系统加入纯水高位槽。
 
（3）边搅拌边加入纯水，通过流量计计量加入量（吡啶盐酸盐的溶解度：85g吡啶盐酸盐/100ml水）。
 
（4）维持萃取温度为30℃左右，加完水后继续搅拌20min，静置30min。
 
（5）通过阀门控制，分离出下层的油状液体即为4-氯吡啶，可直接送往巯基乙酸化反应 工序，也可送往4-氯吡啶精制工序的料液储槽。
 
（6）上层的水相为吡啶盐酸盐溶液，继续分离出少量的界面层另存，随同下次加入萃取分离器；大部分的吡啶盐酸盐溶液送往粗吡啶回收工序的吡啶盐酸盐溶液储槽。
 
3、粗吡啶回收

粗吡啶的回收分为两部分：一是中和工序，一是蒸馏工序。
 
中和工序的任务是通过向吡啶盐酸盐中加入碱，调整PH=9~10（吡啶的pKa=8.8），中和盐酸盐中的氯化氢，生成氯化钠，从而游离出吡啶。
 
   蒸馏工序的任务是分离吡啶水溶液和盐的水溶液。吡啶与水有共沸的性质，共沸组成为吡啶：水=58：42，共沸温度为94℃，因此蒸发温度为94℃时，蒸出的物料中含有水42%、吡啶48%，则此即为粗吡啶，可以送往吡啶提纯工序。
 
蒸馏釜残溶液为氯化钠水溶液，则送往废水处理系统。
 
中和工序的操作方法
 
（1）吡啶盐酸盐溶液由储槽通过泵、流量计送往带有搅拌器的锥形底的中和反应器，边搅拌边由液碱高位槽加入30%的氢氧化钠溶液（注意不要使中和液沸腾）。
 
（2）首先加入液碱计算量的90%，搅拌20分钟，停止搅拌测PH值，若PH值低于9则 继续滴加氢氧化钠溶液，边滴加边检测PH值，达到9后，停止滴加，搅拌20分钟后复测PH值，不变即为中和完毕。
 
（3）之所以选择30%的氢氧化钠溶液作为中和剂，是因为加入碱溶液后，可以使中和液 中氢氧化钠浓度为15%，此时氢氧化钠的离子活度最大，反应速度最快。
 
（4）中和反应完毕后，将中和液放入中和液储槽。
 
蒸馏工序的操作方法
 
（1）中和液由中和液储槽通过泵送往蒸馏釜；
 
（2）通过夹套用蒸汽升温，于96℃下蒸馏，蒸出的气体通过冷凝器变为液体放入粗吡啶 储槽；
 
（3）当正常的蒸馏釜温度突然上升时，从馏出液中取样，检测吡啶；当馏出液中不含吡 啶时，停止蒸馏；
 
（4）釜残放入吡啶废液地下槽，进入废液处理工序。
 
4、4-氯吡啶精制

来自萃取工序的4-氯吡啶，应该略显酸性，其中还溶解极少量的氯气和硫磺（也可能以氧化物的形式存在即次氯酸）所以应该中和，以减少对设备的腐蚀，并加入还原剂（亚硫酸钠），消解未反应的极少量的氯（便于长期储存4-氯吡啶产品）。
 
经过处理后的4-氯吡啶，进入精馏塔，常压精馏采出吡啶和水的混合物，经过主、副冷凝器，放入吡啶液储槽，送往吡啶提纯工序；
 
然后减压精馏，首先采出前馏分（主要为水），经过主、副冷凝器进入前馏分储槽，以备下次精馏用或作纯水用于配料；用气相色谱（TCD热导）跟踪分析，4-氯吡啶纯度99%时，作为产品采出；
 
采出后期，要控制大分子量的物质进入产品，所以也要有回流，并用色谱跟踪分析。
 
中和消解操作方法
 
（1）来自萃取分离工序的4-氯吡啶，由储槽通过泵送往中和消解釜；
 
（2）搅拌下，由高位槽加入来自液碱稀释工序的浓度为15%的液碱，通过高位槽的液位 计计量，加入量由计算确定；
 
（3）搅拌下，由高位槽加入来自亚硫酸钠溶液配制工序的10%的亚硫酸钠溶液，加入量 由计算确定；
 
（4）物料加完后，于50℃以上搅拌20分钟，停止搅拌，中和消解完毕，中和液放入中 和液储槽。
 
4-氯吡啶精馏操作方法
 
（1）经过中和、消解的4-氯吡啶由储槽通过泵加入间歇精馏塔釜至一定液位。
 
（2）开启主冷凝器、副冷却器的循环冷却水，常压精馏分离吡啶水的共沸物。
 
（3）开启精馏塔釜的蒸汽，缓缓升温，从塔顶排出不凝气，此时处于全回流状态。
 
（4）当回流转子流量计有适当流量时，关闭排气阀门，维持全回流状态；若流量下降， 再开启排气阀门继续排气。
 
（5）回流流量计流量稳定后，继续回流30min，取样检测不含4-氯吡啶后开启采出阀门控制一定回流比（5~7），采出液经过转子流量计，副冷却器进入吡啶液接受槽；
 
（6）随着采出吡啶水溶液的进行，要不断加大回流比，当回流比足够大（大于7）后， 仍然有4-氯吡啶采出，应关闭采出阀门，保持全回流状态30min，再继续采出，再一次出现有机相后，开始减压精馏。
 
（7）减压后系统处于全回流状态，回流流量计稳定后，维持30min开始采出前馏分，经 过另一个副冷却器冷却后放入前馏分接受槽；用TCD跟踪分析，当回流管内出现水、油分层现象时，由分层器上层采出水，放入前馏分接受槽；当回流管内完全是油相时，用TCD分析4-氯吡啶的纯度为99%以上时，切换采出阀门至产品采出管道，仍然保持一定的回流比；产品液体经过转子流量计、产品专用副冷却器进入产品接受罐（一用一备），继续用TCD跟踪分析。
 
（8）当在产品峰后出现杂质峰时，加大回流比，如果仍然有杂质峰，则停止采出，精馏结束。
 
（9）精馏系统的减压来自于连接产品接受槽、前馏分接受槽的真空系统。
 
（10）精馏结束后，塔釜温度开始下降后，趁热放掉塔釜残液（吡啶聚合物和硫磺）至大 桶，收集待处理。