美洛昔康的合成方法比较多。以市售糖精钠(无需纯化和干燥)为起始原料,经与氯乙酸甲酯在DMF中缩合生成2,2在回流的甲醇钠的甲醇溶液中瞬间扩环重排得3,再经N-甲基化,所得4与2-氨基-5-甲基噻唑反应,即得粗品1,再经过1,2-二氯乙烷重结晶可得含量≥99%的纯品,总收率为48.6%。

3-氧代-1,2-苯并异噻唑-2-乙酸甲酯1,1-二氧化物(2)1000ml三颈瓶中加入DMF(410ml),于磁力搅拌下加入糖精钠(241g,1.0mol,市售,含结晶水),基本溶解后,再加入氯乙酸甲酯(162.8g,1.5mol)。混合物逐渐加热至回流(浴温130～140°C),反应3h。冷却至室温,搅拌下将反应混合物加到冷水(820ml)中,立即析出白色固体。抽滤,水洗(100ml×3)。真空干燥(60°C)后得白色固体2。

4-羟基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯1,1-二氧化物(3)250ml三颈瓶中加入无水甲醇(60ml),然后分批加入金属钠(6.5g,0.28mol),至钠完全溶解(可稍加热)后,电动搅拌,加热至浴温110～120°C。立即一次性快速加入粉状2(18g,0.07mol),同时剧烈搅拌(注意防止冲出),瞬间反应得到橙黄浆状物。撤去油浴,然后加入冰(72g)-浓盐酸(28ml)混合液,搅拌,同时以冰水浴冷却至10°C以下,析出白色固体,抽滤,水洗,真空干燥(60°C)得白色固体3。

4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯1,1-二氧化物(4)250ml三颈瓶中加入乙醇(72ml),磁力搅拌,然后加入3(14.4g,56.47mmol),再加入氢氧化钠(3.16g)的水(72ml)溶液。反应放热,固体完全溶解后,降温至20°C以下,然后滴加硫酸二甲酯(11.81g,93.74mmol)(保持内温不超过25°C)。几分钟后析出大量固体,于约25°C反应15h。冷却至10°C以下,抽滤,50%乙醇洗涤,得白色固体4。