阿扎胞苷合成

合成1

(1)N-三甲基硅基-4-三甲基硅基氧基-2-胺-1,3,5-三嗪（中间体I）的合成向5L四口瓶中加入HMDS1L，5-氮杂胞嘧啶200g，硫酸铵20g，加热回流24h，体系变为澄清溶液，降温至60℃，加入1,2-二氯乙烷2L至80℃，搅拌反应8h，反应完毕，冷却降温至5～10℃，备用。

(2)1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)酮（中间体II）的合成向上一步的反应体系中加入四乙酰核糖680g，缓慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯200mL，室温反应12h，将反应液倒入冰水混合物中，用氢氧化钠溶液调pH值至7～8，甲基叔丁基醚萃取3次，每次600mL，有机相用饱和食盐水洗涤2次，每次300mL，合并有机相，浓缩，得黄色黏稠状物900g。HPLC测得的质量分数为94.9%。

(3)阿扎胞苷的合成将上述黏稠状物用2L甲醇转移至3L四口瓶中，加入新鲜制备的甲醇钠30g，室温搅拌过夜，抽滤，得白色固体272g，熔点228～230℃，用吡啶重结晶得白色固体256g。

合成2

(1)中间体2的制备将六甲基二硅胺7.5L(35.3mol)，5-氮杂胞嘧啶(中间体1)500.0g(4.5mol)和硫酸铵13.0g(0.1mol)置于反应瓶中，机械搅拌，升温。保持反应液的温度140～145℃过夜。次日将反应液的温度降至70℃左右，减压浓缩得到中间体2类白色固体1050.0g，收率92%。中间体2不经纯化直接用于下一步的反应。

(2)中间体4的制备将上一步得到的中间体2，四乙酰基呋喃核糖(中间体3)470.0g(1.5mol)和二氯甲烷3.0L置于反应瓶中搅拌。10min内加入三氟甲磺酸三甲基硅酯380.0g(1.7mol),此过程保持反应液温度不超过25℃。室温搅拌10min后，升温至50～55℃并保持此温度2h，中间体3基本反应完毕。将反应液倒入6.0L含有碳酸钾500.0g(3.6mol)的冰水中，剧烈搅拌10min，析出胶状固体，铺硅藻土过滤。滤液用二氯甲烷(5.0L×3)提取，合并有机相，用盐水3.0L洗涤，分液。水相用二氯甲烷5.0L反提。合并有机相，用无水硫酸镁1.5kg干燥，过滤，并加入硅胶1.5kg浓缩将溶剂完全拉干。柱层析:流动相先为乙酸乙酯，后为V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)=20∶1溶液。得360.0g中间体4，收率55%(以中间体3计算)。

(3)阿扎胞苷的制备将360.0g(0.8mol)中间体4溶于含有甲醇钠10.0g(0.19mol)的甲醇溶液3.3L中，搅拌溶清，30min后析出大量固体。搅拌48h，HPLC检测原料反应完全(原料停留时间=16.3min，产物停留时间=9.6min，色谱柱:C18，4.6mm×150mm;流动相:甲醇/水，甲醇0min(30%)～15min(60%)，运行40min)。过滤，固体用甲醇1.0L洗涤，70℃条件下真空干燥过夜，得阿扎胞苷成品。