噻托溴铵百科知识

　　噻托溴铵是非手性四价铵化合物，在水中少量溶解。噻托溴铵以干粉吸入给药。一般采用吸入途径给药时，大部分药物沉积在胃肠道，只有少量药物到达靶器官肺。下面所述的药代动力学资料许多是用高于推荐治疗的高剂量获得。

【性状】

本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色粉末。

【适应症】

　　本品为抗胆碱支气管扩张药，适用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿，伴随性呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防。

【规格】18μg

【用法用量】

　　本品的推荐剂量为每日一次，每次应用Helioeast®粉雾吸入器吸入给药装置吸入一粒胶囊。本品只能用Helioeast®粉雾吸入器给药装置吸入。不应超过推荐剂量使用。噻托溴铵胶囊不得吞服。

【特殊人群】

1.老年患者可以按推荐剂量使用本品。

　　肾功能不全患者可以按推荐剂量使用本品。然而，对于中到重度肾功能不全患者(肌酐清除率≤50ml/分钟)，与其他主要经肾脏排泄的药物一样，应对本品的使用予以密切观察（参见【注意事项】）。

　　肝功能不全患者可以按推荐剂量使用本品（参见【药代动力学】)。

2.儿科患者：尚没有儿科患者应用本品的经验，因此年龄小于18岁的患者不推荐使用本品。

【不良反应】

文献资料报道

1.在共有906例患者接受噻托溴铵治疗1年的临床试验中，最经常发生的不良反应为口干。大约14%的患者发生口干。口干反应通常较轻微且随着持续治疗该反应会消失。

2.下表所列的是该种不良反应的报告率，这些资料来自患者接受噻托溴铵治疗1年的临床试验（根据WHO器官系统分级。

3.关于个别严重和/或经常发生的不良反应

　　COPD患者抗胆碱治疗最常见的不良反应为口干。大部分病例口干症状较轻微。具体情况是，口干发生在治疗后的第3至第5周。口干症状通常在患者持续治疗后消失。在906名患者用药1年的临床试验中，因口干不良反应而终止试验的有3名患者（占总治疗患者数的0.3%）。

　　在用药1年的临床试验中，个别病例所报告的严重且持续的不良反应为便秘和尿潴留。尿潴留只见于有易患因素的老年男性（如前列腺增生）。应用噻托溴铵后有个别病例发生室性心动过速和心房颤动，通常见于易感病人。和所有吸入治疗一样，噻托溴铵可能引起吸入刺激导致的支气管痉挛。自发性不良反应报告的过敏反应包括血管神经性水肿、皮疹、风疹和皮肤瘙痒。

4.不良反应的药理学分类

　　有许多器官系统和功能是受副交感神经系统控制的，因此易受抗胆碱制剂的影响。全身性抗胆碱作用可能有关的不良反应包括口干、咽干、心率增加、视力模糊、青光眼、排尿困难、尿潴留和便秘。另外，吸入噻托溴铵患者可发生上呼吸道刺激现象。口干和便秘的发生率随年龄增长而增加。

【禁忌】

　　对噻托溴铵、阿托品或其衍生物（如异丙溴铵或氧托溴胺）或本品的赋形剂甘氨酸有过敏反应的患者禁用本品。

【注意事项】

1、本品作为每日一次维持治疗的支气管扩张药，不应用作支气管痉挛急性发作的初始治疗，即抢救治疗药物。

2、在吸入本品粉末后有可能立即发生过敏反应。

3、与其它抗胆碱药物一样，对于窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱颈梗阻的患者应谨慎使用本品。

4、吸入药物可能引起吸入性支气管痉挛。

5、与所有主要经肾脏排泄的药物一样，本品对于中、重度肾功能不全（肌酐清除率≤50ml/min）的患者，只有在预期利益大于可能产生的危害时，才能使用本品。尚无严重肾功能不全患者长期使用本品的经验（参见【药代动力学】）。

6、患者须注意避免将药物粉末误入眼内。必须告知患者药粉误入眼内可能引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不适、短暂视力模糊、视觉晕轮或彩色影象并伴有结膜充血引起的红眼和角膜水肿的症状。如果出现窄角型青光眼的征象，应停止使用本品并立即咨询医生。

7、口干是由抗胆碱治疗引起的，长期可引起龋齿。

8、本品的使用不得超过一天一次。

9、胶囊应该密封于囊泡中保存，仅在用药时取出，取出后应尽快使用，否则药效会降低，不小心暴露于空气中的胶囊应丢弃。

10、本胶囊仅供吸入，不能口服。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

 1.没有关于妊娠状态下应用噻托溴铵的临床资料。动物试验研究显示出与母体相关的生殖毒性。

 2.没有关于哺乳期妇女使用噻托溴铵的资料。根据对哺乳期啮齿动物的研究，少量的噻托溴铵可分泌至乳汁中。

　　 因此，本品不应用于妊娠或哺乳期妇女，除非预期的利益超过可能对未出生的胎儿或婴儿带来的危险。

【儿童用药】

　　尚没有儿科患者应用噻托溴铵的经验，因此年龄小于18岁的患者不推荐使用本品。

【老年用药】

　　老年患者可以按推荐剂量使用本品。

【药物相互作用】

文献资料：尽管未进行过正式的药物相互作用研究，但噻托溴铵吸入性粉末与其它药物同时使用未发现不良反应，这些药物包括拟交感的支气管扩张剂、甲基黄嘌呤、口服或者吸入性甾体类药物等，为通常用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD)的药物。

噻托溴铵与其它抗胆碱药物合用于未进行过研究，因此不推荐与其它抗胆碱药物合用。

【对驾驶和操作机器能力的影响】

文献资料： 未进行对驾驶和操作机器能力影响的研究。根据在推荐剂量下得到的药理学和不良反应特性，没有证据显示会影响驾驶和操作机器的能力。

【药物过量】

文献资料报道：高剂量的噻托溴铵可能引起抗胆碱的症状和体征。

　　然而，健康志愿者单次吸入达340µg的噻托溴铵后未出现全身性抗胆碱不良作用。另外，健康志愿者每日一次吸入170µg的噻托溴铵，用药7天，除口干，未见其它相关不良反应。在对慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者进行的多剂量研究中，当用每日最高剂量为43µg的噻托溴铵治疗4周后，未观察到显著的不良反应。由于疏忽而经口服噻托溴铵胶囊引起急性中毒可能性不大，因其口服生物利用度很低。

【药理毒理】

噻托溴铵为长效的抗胆碱药物，它对五种胆碱受体（M1～M5）具有相似的亲和性。通过和平滑肌上的M3受体结合产生对支气管平滑肌的扩张作用。这种作用具有竞争性和可逆性。体内、体外研究显示本品具有剂量依赖性的，可持续24小时的抑制乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩作用。本品对支气管的扩张作用具有突出的定位选择性。

【毒理研究】

生殖毒性：大鼠吸入剂量达1.689mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的760倍），对生育力未见影响。大鼠吸入剂量达0.078mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的35倍），有流产，活胎数量和平均胎儿重量减少，胎儿的性成熟延迟的作用；兔吸入剂量达0.4mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的360倍），增加植入后的丢失。但在大鼠和兔吸入剂量分别为0.009和0.088mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的4倍和80倍），未见这种作用。

遗传毒性：本品细菌基因突变试验、V79中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、人淋巴细胞体外染色体畸变试验、小鼠微核试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验结果均为阴性。

致癌性：大鼠吸入本品剂量达0.059mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的25倍）104周，雌性小鼠吸入本品剂量达0.145mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的35倍）83周，雄性小鼠吸入本品剂量达0.002mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的0.5倍）101周，未观察到致癌作用。

【药代动力学】

吸收：给年轻的健康志愿者吸入干粉后，测得的绝对生物利用度为19.5%，提示到达肺的部分生物利用度很高。根据该药的化学结构（四价铵化合物）和体外试验结果可以推测，噻托溴铵在胃肠道吸收差（10%～15%）。噻托溴铵的口服溶液的绝对生物利用度只有2%～3%。噻托溴铵在吸入5分钟后达到最高血药浓度。由于其四价铵化合物的特性，食物不影响它的吸收。

分布：该药与血浆蛋白结合率达72%，分布容积为32L/kg。在稳态时，COPD患者吸入18微克的干粉后5分钟测得的血药峰浓度为17～19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。稳态的血药谷浓度为3～4pg/ml。肺的局部浓度未知，但从给药方式可以看出肺的实际药物浓度较高。对大鼠进行研究表明，噻托溴铵不能通过血脑屏障。

生物转化：生物转化的程度非常小，年轻健康志愿者静注药物后有74%的剂量以原型从肾脏排泄。噻托溴铵是酯，经非酶方式分解为醇（N-甲基东莨菪醇）和酸（二噻吩羟基乙酸），二者均不能与毒蕈碱受体结合。

在体外用人肝微粒体和人肝细胞进行的实验表明，一些药物（小于静注剂量的20%）经依赖于细胞色素P450的氧化及随后与谷胱甘肽结合成为各种II相代谢物。体外肝微粒体试验表明，这一酶解通路可被CYP 2D6（和3A4）抑制剂、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP 2D6和3A4包含在代谢通路中，参与了较小部分药物的消除。噻托溴铵即使在高于治疗浓度时也不抑制肝微粒体中的细胞色素CYP 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。

消除：噻托溴铵的终末消除半衰期在吸入后5和6天之间。年轻健康志愿者静注后总清除率为880ml/min，个体之间变异性为22%。静注给予噻托溴铵后主要以原药的形式经尿液排泄（74%）。吸入干粉后有14%的剂量经尿排出，其余药物主要为在肠道未被吸收的药物，经粪便排泄。噻托溴铵的肾脏清除率超过了肌酐清除率，表明药物是分泌入尿液。COPD患者连续每日一次吸入，2～3周后达到药代动力学稳态，其后无进一步的药物累积。

线性/非线性：静注和干粉吸入给药后在治疗范围内，噻托溴铵的药代动力学证明为线性药代动力学。

3.患者特异性

老年患者：正如所有主要经肾脏排泄的药物一样，老年患者噻托溴铵的肾清除率下降（年龄小于58岁的COPD患者，清除率为326ml/min；年龄大于70岁的COPD患者，清除率为163ml/min）。这可能与肾功能下降有关。噻托溴铵吸入后经尿液的排泄由14%（年轻健康志愿者）下降至约7%（COPD患者），然而，与患者个体之间和个体内变异性（干粉吸入后AUC0-4增加了43%）相比，COPD患者的血药浓度并没有随年龄的增加而出现显著改变。

肾功能不全患者：与所有其它主要经肾脏排泄的药物相同，肾功能不全时静注或干粉吸入的血药浓度均有增加且药物的肾脏清除率下降。在老年人较常见的轻度肾功能不全（CLCR50～80ml/min），可使噻托溴铵血药浓度轻度增加（静注后AUC0-4增加39%）。在中、重度肾功能不全的COPD患者(CLCR＜50ml/min），静注给予噻托溴铵后血药浓度加倍(AUCO-4增加82%),干粉吸入后的血药浓度亦增加。

肝功能不全患者：肝功能不全对噻托溴铵的药代动力学无影响。噻托溴铵主要经肾脏排泄清除（年轻健康志愿者为74%），少量以非酶酯分解成无药理活性的产物。

儿科患者：参见【用法用量】。

4.药代动力学和药理学特性之间的相关性

　　药代动力学和药理学特性之间无直接相关性。