抗癌药他米巴罗汀经典合成工艺回顾及改进

合成工艺。他米巴罗汀(Tamibarotene，结构式见图一)是由日本Nippon Shinyaku公司开发的一款视黄酸受体α (RARα)激动剂类小分子抗癌药物，2005年在日本被批准用于急性早幼粒细胞白血病的治疗。近来，该药物被用作急性髓性白血病、脊髓发育不良、小儿实体瘤等多种疾病的治疗药物已经进入临床研究阶段；除了对癌症的治疗效果，现有的研究也发现该药物对阿尔兹海默症、牙周炎等其他疾病的治疗也具有一定的药物开发潜力。因此，为满足不断增长的市场和研究需求，研究人员一直在开发该药物分子的高效合成方法。

图一 他米巴罗汀结构式

Kagechika等人曾在他米巴罗汀开发之初报道了图二所示的合成路线。该路线是以苯作为起始原料，经过五步反应合成他米巴罗汀，分别是傅克烷基化反应、苯环的硝基取代、硝基还原成氨基、缩合形成酰胺及水解，总产率只有17%。研究人员指出，该路线存在步骤多、总产率低、后处理冗杂等诸多问题；并且，毒性原料苯的使用及硝化反应的应用对环境伤害较大。

图二 Kagechika合成路线

随后，Hamada又报道了图三所示的Route B，N-苯基乙酰胺为原料经过三步即得到他米巴罗汀，总产率为39%-23%。但该工艺仅能克级得到目标产物，限制起大规模生产的缺点有两点：1.复杂的纯化过程；2.需使用环境不友好试剂五氯化磷。

图三 Hamada合成路线

Chen, G等人在Route B的基础上开发了图四所示的Route C，该路线的主要改进是改变了缩合反应、傅克反应的顺序，这样避免了Route B苯胺用乙酰基保护及后续脱保护的需要，简化了工艺路线。

图四 Chen, G合成路线

近来，有多条基于Pd催化的路线报道(Route D)，但Pd的昂贵使得这些路线难以满足工业化生产。

图五 Pd催化合成路线

最近，我国沈阳药科大学陈国良课题组报道了其对于他米巴罗汀的最近公斤改进进展。其主要以溴代化合物2为起始原料，使用优化后的Ullmann-type偶合反应得到中间体3。如图六所示，使用碳酸钾做碱、DMSO做溶剂，在100℃条件下可以以91%的高产率获得中间体3。

图六 Ullmann-type偶合反应(中间体3的合成)

经过优化成功高效合成中间体3后，即可如图七所示，让中间体3与TAME形成的酰氯在三乙胺条件下进行缩合得到中间体4.进而水解-酸化后即可成功合成他米巴罗汀。

图七 他米巴罗汀改进合成工艺

为了验证优化后的工艺可以应用于规模化生产，研究人员将反应规模放大到了公斤级。结果如图八所示，将反应放大到公斤级依然可以获得较高的产率及非常高的产品纯度。

图八 公斤级规模工艺验证

总的来说，沈阳药科大学陈国良课题组新的研究为他米巴罗汀的合成提供了一种新的工艺选择，该工艺巧妙地应用优化后的Ullmann-type耦合反应等改进方式，有效简化了他米巴罗汀的工艺过程、提高了他米巴罗汀合成工艺的总产率及最终产品的质量，并已成功应用于公斤级的他米巴罗汀合成。新工艺的开发为满足抗癌药物他米巴罗汀的市场需求和不断增多研究需求尤为重要。