邻碘苯甲酸及其衍生物的合成
邻碘苯甲酸及其衍生物是重要的医药化工原料，是合成各类高碘试剂的必需品。国内外文献所记载的合成邻碘苯甲酸及其衍生物的方法是以邻氨基苯甲酸为原料，通过重氮化和碘代两步反应得到产品。
邻氨基苯甲酸的来源主要由邻硝基苯甲酸还原或者由邻苯二甲酸酐制得邻苯二甲酰亚胺，再用烧碱和次卤酸钠溶液通过霍夫曼反应而成，造成其价格昂贵。重氮化反应要求条件较为苛刻，特别是有许多邻碘苯甲酸衍生物产品，采用传统的从邻氨基苯甲酸衍生物为原料出发，通过重氮化和碘代两步反应得到邻碘苯甲酸衍生物产品的工艺，在工业上甚至是实验室都是无法实现的，产品的收率、纯度过低，无合成应用价值。
为了降低成本，简化工艺条件，作者设计并实施了另外一条合成路线，即直接以廉价的苯酐或苯酐衍生物为原料，经水解、汞代和碘代3步反应便可合成出邻碘苯甲酸及其衍生物产品，产品的结构经熔点、1HNMR和IR表征得以证实。合成路线如下(略)：
与传统方法相比，本法使用的原料来源广泛且价格低廉，反应过程可操作性好，通用性强，适合邻碘苯甲酸及其多种衍生物的制备。
1 实验部分
1.1 主要试剂与仪器
苯酐、4-氯苯酐、4-溴苯酐、4-甲氧基苯酐、4-硝基苯酐、氧化汞、醋酸、盐酸、碘化钾、碘、硫代硫酸钠、氢氧化钠，均为CP。
XT4显微熔点测定仪；Waters 2010型高效液相色谱仪；福立9750气相色谱仪；Broker ARX-300MHz核磁共振仪；岛津FT/IR 8400S红外光谱仪。
1.2 合成
1.2.1 邻碘苯甲酸的合成
1.2.1.1 汞代反应
将7.4 g(0.05 mol)苯酐(Ⅰ)加入300 mL c(NaOH)=0.5 mol/L的水溶液中，加热回流，直到固体完全溶解，然后加入适量的醋酸中和过量的碱至溶液呈弱酸性，有Ⅱ析出。另将11.0 g(0.055mol)氧化汞加入醋酸溶液中(醋酸25 mL，水50mL)，加热回流，直到固体完全溶解，得醋酸汞溶液，并加入到上述Ⅱ的悬浮液中，另加10mL醋酸酸化，回流24h，然后冷却过滤，得白色固体Ⅲ15.6 g，水洗，烘干，即为邻苯二甲酸的脱羧汞化产物Ⅲ，熔点>350℃，收率98%。
1.2.1.2 碘代反应
将上述白色固体Ⅲ15.6 g(0.048 mol)和13 g(0.050mol)碘加到200mL(0.50mol/L)的KI水溶液中，加热回流15h。将反应物冷却，滤去固体不溶物，在滤液中加入20 mL(0.5 mol/L)的硫代硫酸钠水溶液，搅拌片刻，然后用盐酸酸化，有白色固体析出，过滤出白色固体，水洗，干燥，用乙醇重结晶得邻碘苯甲酸Ⅳ10.3 g，总收率82.5%。测得熔点164℃(文献值163℃)。IR(KBr)，v/cm-11690-1677；1HNMR(CDCl3，300 MHz)：δ=7.98(d，1H)，7.70(d，1H)，7.48(t，1H)，7.23(t，1H)。
1.2.1.3 醋酸汞的回收利用
在碘代反应含汞滤液中加入NaOH，此时有大量的黑色絮状沉淀Hg(OH)2产生，调pH大于12并放置15 min左右，过滤，得Hg(OH)2固体，它不稳定，会脱水生成H，将其溶于醋酸溶液得醋酸汞溶液，以循环利用。
1.2.2 邻碘苯甲酸衍生物的合成
将1.2.1节中的原料苯酐分别换为4-氯苯酐、4-溴苯酐或4-甲氧基苯酐，合成步骤类似，可得相应的5-氯-2-碘苯甲酸、5-溴-2-碘苯甲酸或5-甲氧基-2-碘苯甲酸。测得5-氯-2-碘苯甲酸产品熔点165℃(文献值165-166℃)；1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ=7.56(dd，1H)，7.73(d，1H)，8.07(d，1H)。5-溴-2-碘苯甲酸熔点为156℃(文献值155℃)；1HNMR(CDCl3，300 MHz)：δ=7.60(dd，1H)，8.04(d，1H)，8.10(d，1H)。5-甲氧基-2-碘苯甲酸熔点136℃(文献值135-138℃)。1HNMR(CDCl3，300 MHz)：δ=3.77(s，3 H)，6.70(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.89(d，1H)。
1.2.3 4-硝基苯酐为原料的合成探索
以4-硝基苯酐为原料，参考1.2.1的方法将4-硝基苯酐水解为4-硝基邻苯二甲酸，在接下来的汞代反应中未得到目标化合物。
2 结果与讨论
不同的原料对反应的影响见表1。
2.1 汞代的位置选择性
2.1 汞代的位置选择性
由表1可看出，苯酐结构对称，汞代反应只有一种产物，总产率较高。苯酐4位取代衍生物结构不对称，汞代反应会有两个方向：
但由于卤原子以及甲氧基的邻对位定位作用，汞代反应主要取代了卤原子或甲氧基对位的羧基，因此产品主要为5-氯-2-碘苯甲酸、5-溴-2-碘苯甲酸和5-甲氧基-2-碘苯甲酸，这也是邻碘苯甲酸的3种衍生物的总体收率都比邻碘苯甲酸低的原因之一。由此可见，原料的分子结构很大程度影响了汞代的位置选择性，也决定了最终碘代产品的类型。
2.2 苯环上不同类型的取代基对结果的影响
通过以苯酐、卤代苯酐、甲氧基取代苯酐以及硝基取代苯酐为原料所进行的反应发现，苯环上不同性质的取代基对汞代反应的难易程度有一定的影响，即苯环电子云密度大小是汞代难易程度的一个重要影响因素，也影响到最终产品的收率。
2.3 扩大实验
在小试的基础上，进行了邻碘苯甲酸公斤级扩大实验，以考察制备工艺的放大效应。数据如表2所示。
表2 小试与公斤级扩试的对比
Table 2 Comparison between small test and kilogram scale experiment
|
|
小试 |
公斤级扩试 |
|
苯酐/g |
7.4 |
750 |
|
氧化汞/g |
11.0 |
1120 |
|
汞代中间体/g |
15.6 |
1565 |
|
中间体收率/% |
98.0 |
97 |
|
碘/g |
13.0 |
1300 |
|
碘化钾/g |
16.6 |
1600 |
|
邻碘苯甲酸/g |
10.3 |
1065 |
|
邻碘苯甲酸收率/% |
82.5 |
85.3 |
结果表明，实验条件与小试相同的条件下，扩试各步收率与小试吻合，可以进行扩大试生产。
3 结论
以苯酐及其衍生物为原料，经水解、汞代和碘代3步反应合成了邻碘苯甲酸及其衍生物，路线可行，操作简单，反应条件温和，方法经济、安全。各目标产品经过熔点、核磁共振波谱和红外光谱进行了表征。公斤级扩试结果与小试一致，重复性强，收率稳定，适合扩大试生产。本方法为邻碘苯甲酸及其衍生物的合成提供了一条便捷、可靠、经济和通用性强的路线。