美睾酮百科知识
【概述】[1][2]
美睾酮中文别名：美雄诺龙；甲二氢睾酮；雄甾烷醇酮。美睾酮在市场上是最古老的一种蛋白同化雄性类固醇。由巨头制药公司先灵葆雅研发，它第一次将出现在1934年正式称为美睾酮，美睾酮已经在众多合成代谢类固醇产品出现多年。美睾酮是双氢睾酮（DHT）衍生蛋白同化雄性类固醇。具体地说，它是一个结构变化的DHT的激素具有在碳上一个位置的加法甲基的。这使得激素保护它从肝脏破裂生存口服。它是为数不多的不属于17aa类的口服类固醇。知名的口服美替诺龙携带同样甲基。而加入甲基组事实上确实保护它免受损坏（不会伤害肝脏），美睾酮的总生物利用度将远远低于所有C17-aa的口服类固醇。
此外美睾酮是一种生产甾体激素药物的重要中间体。以其为原料，可以生产康复龙、康力龙等多种常见雄激素药物。美雄诺龙的传统生产方法，是以薯蓣植物中提取的薯蓣皂素，经保护、氧化裂解、消除，获得的醋酸妊娠双烯醇酮（简称双烯）为原料，经肟化、重排、格氏化、氢化、碱水解、氧化等六步反应制得。其中薯蓣皂素的提取、氧化裂解、双烯的肟化、重排、最后一步铬酐氧化等工艺，废水较多，且不易处理，易污染环境。更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物，也因人工、化肥等种植成本的日益上升，导致皂素、双烯的生产成本成倍增长，致使美雄诺龙的生产成本与市场价格大幅增长，已对康 复龙类雄激素药物的全球市场产生了重大影响。
【药理作用】[3]
美睾酮为口服有效的蛋白同化激素。同化作用与甲睾酮相似，但雄激素活性仅为其1/4。美睾酮特点是雄激素作用小，蛋白同化作用强，能促进蛋白质的合成，抑制蛋白质异生，维持正氮平衡，促进食欲，增长肌肉，增加体重。促进钙磷在组织中的沉积，促进骨细胞间质形成，加速钙化和骨生长。促进组织新生和肉芽形成，加速创伤和溃疡的修复。降低胆固醇，改善脂质代谢。临床主要用于慢性消耗性疾病、骨质疏松症、严重感染和烧伤等引起的负氮平衡，促进早产儿及未成熟儿的生长。对长期不愈合的骨折、高胆固醇血症、产后及大病后衰弱等均可使用。
【适应症[3]
用于治疗男性性腺功能减退及精子减少性不育症。
【规格】[3]
片剂： 10mg，25mg。
【用法用量】[3]
25 ～50mg/d，分次服。
【不良反应】[3]
可有恶心、呕吐、消化不良、腹泻。长期大剂量应用可引起钠水潴留、肝功能障碍。女性可有轻微男性化，如痤疮、多毛、声音变粗、阴蒂肥大等。
【注意事项】[4]
1. 肝病、肾病、高血压、前列腺癌或肥大、孕妇忌用。避光，密闭保存。
2. 为提高疗效，应同时服用适量蛋白质、糖和维生素等。
【制备】[1][2]
一种美雄诺龙的制备方法，具体如下：
(1)化合物Ⅰ与丙酮氰醇或氰化钠生成带有氰基的化合物Ⅱ，此反应一般是在碱性 条件下；
(2)将化合物化合物Ⅱ的溶液先调节成酸性，与乙二醇、原甲酸三乙酯返程成缩 酮；然后再将溶液调成强碱性，pH≥13，以脱掉氰基形成3-缩酮-17酮基的化合物Ⅲ；
(3)向化合物Ⅲ的溶液中加入催化剂和氢，同时控制反应温度至35-45摄氏度，生 成化合物Ⅳ，并在中性条件下把化合物Ⅳ取出；
(4)将化合物Ⅳ置入容器并用四氢呋喃里溶解，然后滴入甲基氯化镁或甲基溴化 镁的格式试剂，回流，得到17-上甲基化合物Ⅴ；
(5)化合物Ⅴ在同一容器中再水析到酸性条件下，然后水解得到3-缩酮得美雄诺龙。
方法2：以4-雄烯-3，17-二酮（简称4AD）为原料，通过4AD 3位烯醚化，17位酮格氏化，5位催化加氢，最后酸催化水解四步反应合成美雄诺龙；即用4AD为原料，原甲酸三乙酯作试剂，在有机溶剂中酸催化制备醚化物3-乙氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮；该醚化物在有机溶剂中，与甲基卤化镁格氏试剂加成并酸水解得格氏物3-乙氧基-17a-甲基-雄甾-3，5-二烯-17b-醇，该格氏物在有机溶剂中用钯碳催化加氢，得氢化物3-乙氧基-17a-甲基-雄甾-17-醇；将此氢化物在有机溶剂中酸催化水解得美雄诺龙。具体操作步骤如下：
A、醚化物的制备：将4AD溶于有机溶剂中，与原甲酸三乙酯在酸催化下，于20-50℃搅拌反应12-16小时， 反应完后，加入弱碱中和至pH7-7.5，处理后得醚化物3-乙氧基-雄甾-3，5二烯-17-酮，其 HPLC含量98.5-99.5%，重量收率100-102%；
B、格氏物的制备：在反应瓶中加入有机溶剂四氢呋喃或乙醚、金属镁屑，升温至30-80℃，然后慢慢滴加或冲入甲基卤代烷，直至金属镁屑完全反应消失，制得格氏试剂，降温10℃左右备用；在另一个反应瓶中，将上述醚化物溶解于有机溶剂中，然后将此醚化物溶液滴加至前述格氏试剂中使其发生格氏加成反应，滴加完后，继续保温反应2-3小时，直至TLC显示原料反应完全；然后，慢慢滴加酸水溶液再保温水解反应3-4小时，TLC确定反应终点，再慢慢加入碱液中和至pH6-7，再减压浓缩回收有机溶剂，最后加水析晶，过滤干燥，得格氏物3-乙氧基- 17a-甲基-雄甾-3，5-二烯-17b-醇，其HPLC含量97.5%-98.5%，重量收率约100-105%；
C、氢化物的制备：将上述格氏物溶解于有机溶剂中，加入5%钯碳，用氮气置换空气后通入氢气，升温至 30-60℃反应8-10小时，反应完后，放空，趁热用氮气压滤，少量溶剂洗涤，滤饼送厂家回收，洗液和滤液合并，回收有机溶剂后水析，得固体；此固体湿品直接以酒精、活性炭脱色重结晶，得氢化物3乙氧基-17a-甲基-雄甾-3-烯-17-醇，HPLC含量99.0%以上，重量收率85-90%；
D、美雄诺龙的制备：将上述加氢物溶入有机溶剂中，加入酸催化剂，升温至30-100℃，反应6-8小时，反应完后，加入碱液中和至pH6-7，然后回收有机溶剂，降温水析，得美雄诺龙粗品；将上述粗品以酒精、活性炭脱色重结晶，得美雄诺龙，熔点192.5-194.0℃，含量＞99%，收率80-85%。
【参考资料】
[1]徐润星；张学忠；王锦凯. 一种美雄诺龙的制备方法. CN201710434760.7，申请日2017-06-10
[2] 胡爱国；甘红星；吴来喜.美雄诺龙的制备方法.CN201710605332.6 申请日2017-07-24
[3] 新全实用药物手册
[4] 实用药物手册