吉法酯生产工艺

　　吉法酯药品标准已列入日本药典，但无有关物质的检查项报道。在对化合物1的合成工艺研究中发现其合成中间体、副产物等有关物质会影响产品质量。我们根据文献中化合物1的工艺路线(如下所示)，

　　合成了可能出现的3种有关物质，分别为(3E，6E)-3，7，11-三甲基-1，3，6，10-十二碳-四烯(A)、(4E，8E)-法呢基乙酸橙花醇酯(B)和(4Z，8E)-法呢基乙酸橙花醇酯(C)，为工艺研究、质量研究以及质量标准的制定奠定了基础。有关物质A是合成工艺杂质，在法呢基乙酸甲酯的制备过程中由反式橙花叔醇(2)在正丁酸催化下直接脱水形成，反应式如下所示。

　　物质B也是合成工艺杂质，在吉法酯产品的制备过程中由(4E，8E)-法呢基乙酸(5)与香叶醇原料中含量较低的橙花醇缩合而成，反应式：

物质C也是合成工艺杂质，在吉法酯产品的制备过程中由(4Z，8E)-法呢基乙酸(6)与香叶醇的同分异构体橙花醇缩合而成，反应式如下所示。