药物中间体-2,3,4,5-四甲氧基甲苯的合成

杨翠英，周国斌*，建登攀

(山东科技大学化学与环境工程学院，山东 青岛　266510)

摘要：本文报道以对甲苯酚为原料经过溴代、甲氧基化、氧化、还原和ArO-的甲基化反应合成药物中间体—2，3，4，5-四甲氧基甲苯的一种新方法，该方法具有反应条件温和，操作简便，产率高等优点，在合成艾地苯醌和辅酶Q1~10等泛醌类化合物中将具有广阔的应用前景。

关键词：对甲基苯酚；合成；药物中间体；2，3，4，5-四甲氧基甲苯

作者简介：杨翠英（1963-），女，主要从事化学实验教学及科研工作。

SYNTHESIS OF THE PHARMACEUTICAL INTERMEDIATE -2，3，4，5-TETRAMETHOXYTOLUENE

YANG Cui-ying,ZHOU Guo-bin,JIAN Deng-pan

(College of Chemical and Environmental Engineering.SUST.Qingdao.Shandong 266510.China)

Abstract:A efficient method for the synthesis of 2，3，4，5-tetramethoxytolouene was developed,in which the 2，3，4，5-tetramethoxytoluene was synthesized using P-cresol as a starting material by bromation,methoxylation,oxidation,reduction and methylation.This method was cconomic,simple and safe.At the same time ,it will be beneficial to the synthesis of Idebenone,Coenzyme and etc.

Key Words:P-cresol ,Synthesis,Pharmaceutical,intermediate,2，3，4，5-Tetramethoxytoluene

　　辅酶Q10广泛分布于生物体细胞内，可与线粒体内膜相结合，是呼吸链中的重要递氧体[1]；近年来的研究表明：辅酶Q10还具有重要的生理作用，是一种良好的生化药物，对于治疗坏血病、十二指肠溃疡、坏死性牙周炎、充血性心脏病、病毒肝炎、促进胰腺功能和分泌等均有显著效果 [2]。2，3，4，5-四甲氧基甲苯（TMT）是合成辅酶Q10等泛醌类化合物的重要中间体[3-4]，在医药工业中有广泛的应用。随着人们对辅酶Q10需求量日益增加，植物中提取得到的辅酶Q10远远不能满足人们的需求，高效合成辅酶Q10及其中间体的化学方法成为化学界研究的热点之一[5-8]。

　　以往有关文献[9-10]主要报道了两种合成2，3，4，5-四甲苯的方法：

　　①焦性没食子酸通过酰基化等多步反应来合成；②由对甲苯酚通过溴化、甲氧基化和甲基化反应来合成。具体合成路线如图1、2。

　　考虑到以上合成方法具有反应时间较长，副产物较多，反应条件苛刻，反应产物分离繁琐，且收率低成本，以及设备的复杂等不足，本研究对文献报道的合成工艺进行了一定的优化和改进，提出了一种以对甲基苯酚为起始原料合成2,3,4,5-四甲氧基甲苯的一种新方法。具体合成路线如图3：

1　实验

1．1　仪器与试剂

　　核磁共振谱在Bruker Advance DMX 500型核磁共振仪上测定，TMS作内标，以氘代氯仿或重水作溶剂；MS用Finnigan Trace DQS型仪测定；熔点采用XT-4显微熔点仪进行测定，温度计未经校正。

　　金属钠、对甲酚、碘化亚铜、盐酸、氢氧化钠、亚硫酸氢钠、硫酸二甲酯为化学纯试剂；无水甲醇、DMF、苯、溴、硫代硫酸钠、过氧化氢、甲酸为分析纯；甲醇钠由金属钠溶于无水甲醇新鲜制备；水为蒸馏水。

1．2　2,6-二溴-4-甲基酚（2）的制备

　　100ml三颈烧瓶中，加入16.2g对甲酚和20ml蒸馏水，于室温下缓慢滴加16.0ml液溴，滴加速度以液溴的红棕色迅速消失为宜，滴加完毕，在40℃水浴中再继续搅拌反应0.5h~1h。反应结束后，加入亚硫酸氢钠溶液除去未反应的溴，得含有白色固体沉淀反应液，沉淀物经过滤、石油醚润湿干燥得白色晶体产物，得率98%，熔点45~48℃。

1．3　2,6-二甲氧基苯酚（3）的制备

　　在250ml三颈瓶中，加入20ml无水乙醚，冰盐浴冷却至-10℃，称取4.6g金属钠，剪成碎片加入三颈瓶中，在搅拌下缓慢滴加无水甲醇，至金属钠反应完全，蒸干溶剂甲醇，得固体状的甲醇钠；

　　称取6.2g甲醇钠固体加入100ml三颈瓶中，向烧瓶中加入33mlN,N-二甲基甲酰胺，8.0g2,6-二溴-4-甲基酚，0.6g碘化亚铜，升温于110℃下回流1~2h，冷却，缓慢地加入浓盐酸9ml,调节PH 3~4。加水30ml,减压过滤，滤饼用三氯甲烷多次洗涤，并用60ml三氯甲烷分次萃取滤液，萃取液经多次水洗后，用无水硫酸镁干燥，过滤回收溶剂得到浅棕色液状物2，6-二甲氧基-4-甲基苯酚，得率90%。

1．4　3，4，5-三甲氧基甲苯（4）的制备

　　在250ml三颈瓶中，加入17.0g2, 6-二甲氧基-4-甲基苯酚，50ml甲苯，1.5g聚乙二醇—400，混合均匀后再加入5.0gNaOH,在搅拌下缓慢滴加12.5ml硫酸二甲酯，滴加完毕，于90℃下回流1h,再加入少量水回流0.5h 冷却后，用NaOH溶液和水分别洗涤3次，有机层经无水硫酸镁干燥，干燥后去除溶剂得到淡黄色液状物，收集135~137℃（压力3kPa）的馏份，得到3,4,5-三甲氧基甲苯。得率96%，熔点：24~26℃

1.5　2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌（5）的制备

　　在250ml三颈瓶中，加入10g3,4,5-三甲氧基甲苯和110ml甲酸，在冰浴条件下，缓慢滴加13mlH2O2,滴加完后，慢慢升至室温，再在室温下反应2~3h，溶液变成深红色，反应结束后，加入水，用乙醚萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥并旋转蒸发蒸除乙醚，得红色黏稠液体，经石油重结晶得红色针状晶体2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌，得率89%。熔点58~59℃。

1．6 　2,3-二甲氧基-5-甲基对苯二酚（6）的制备

　　在250ml三颈瓶中，18.2g2, 3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌溶于热的甲醇50ml中，再慢慢加入热的饱和硫代硫酸钠水溶液，溶液红色迅速退去，反应5~10min结束后，减压蒸馏去除溶剂得白色固体，白色固体用甲醇萃取，甲醇溶液用无水硫酸镁干燥并旋转蒸发去除甲醇，得白色固体2，3，-二甲氧基—5—甲基对苯二酚，得率98%，熔点75~77℃。

1．7 　2，3，4，5-四甲氧基甲苯（7）的制备

　　在250ml三颈瓶中,加入18.5g2,3,-二甲氧基-5-甲基对苯二酚、50ml甲苯、3g聚乙二醇-400,混合均匀后再加入10gNaOH,在搅拌下缓慢滴加25ml硫酸二甲酯。滴加完毕，于90℃下回流1h,加入少量水回流 1/2 h冷却后，用NaOH溶液和水分别洗涤3次，有机层经无水硫酸镁干燥，干燥后去除溶剂得浅黄色液体2，3，4，5-四甲氧基甲苯，得率92%，沸点124~126℃/400Pa（文献[10]值：128~130℃/1333Pa）。MS(m/Z): 212(M+,15%),198(30%),180(33%),168(100%),153(33%),125(51%),107(26%),91(21%),69(22%).1HNMR(CDCl3)δ：2.31(s,3H,CH3-),3.87(d,12H,4 CH3O-),6.60(s,1H,Ph—H)。

2　结果与讨论

　　对甲苯酚以溴化反应得化合物2，在此过程中我们以水作反应溶剂，该反应时间短，产率高。化合物2在催化剂CuI的作用下与NaOCH3发生取代反应高产率地得化合物3。化合物3与硫酸二甲酯进行甲基化反应可直接得到化合物4，收率为62%。当聚乙二醇—400用于该反应时，反应时间可由12h缩短为2h,收率高达90%以上。对化合物4进行氧化可得中间产物2，3-二甲氧基甲基苯醌。文献报道醌类化合物的合成一般采用铈盐氧化法[11]在该实验中（NH4）2[Ce(NO3)6]为氧化剂反应时产物的收率仅为45%。后来，我们改用30%H2O2/甲酸作氧化剂，在室温条件下进行，产物5的收率高达89%。醌类化合物的还原通常以昂贵的Pd/C为催化剂进行加氢还原，而本实验用硫代硫酸钠为催化剂，对2，3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌进行还原，该反应在室温下就能迅速完成且高产率获得化合物5。

3　结论

　　实验研究表明，以对甲苯酚为原料，经过溴代、甲氧基化、氧化、还原和ArO—的甲基化反应合成药物中间体—2，3，4，5—四甲氧基甲苯的方法，该方法具有反应成本低、反应条件温和、操作简便、产物易分离、得率高等优点，在合成艾地苯醌和辅酶Q1~10等泛醌类化合物中将具有广阔的应用前景。