1-氟萘应用

背景及概述[1]
1-氟萘是一种含氟中间体，含氟中间体主要用于制药行业的原料药生产中。据统计，含氟中间体越来越多的应用到高疗效低副作用的医药合成中，特别是在高端医药产品中含氟中间体所占比例越来越高。有机氟化合物具有较强的稳定性、生理活性、脂溶性和硫水性，可以调节电子、亲脂性等参数，所以很多含氟药物在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，对药物的药效学和药动学性质产生重大的影响。

制备
萘系含氟中间体1-氟萘的制备方法：

 1)重氮化反应：在1000mL三口烧瓶中加入550g的盐酸溶液(质量浓度为20％)、100g甲萘胺，搅拌升温至75℃溶解，降温至5℃以下，并于此温度下慢慢加入50g亚硝酸钠，加完后低温搅拌0.2小时，得到重氮盐溶液；

2)取代反应：向步骤1)所得的生成液中加入150g氟硼酸溶液(质量浓度为40％)，搅拌0.25h，过滤，滤饼在温度为65℃的条件下干燥0.2h烘干，得到干燥的甲萘胺重氮盐氟硼酸复盐；

3)热风分解：将干燥后的重氮盐氟硼酸复盐缓慢加入有热风(热风温度为85～90℃)通过的反应器中，干燥的粉末状甲萘胺重氮盐氟硼酸复盐被热风吹起分散并吸收热量进行热分解，得到含少量固体杂质的1-氟萘溶液；

4)纯化处理：将步骤3)所得的1-氟萘溶液先采用纯水对该溶液洗涤3～6次，再用纯碱中和至pH为6.8～7.2，最后过滤分出油层，取滤液精馏处理，即得到69g萘系含氟中间体1-氟萘，含量为99.6％。

应用：抑郁症是一种最普通的精神疾病，其中终身抑郁症的发病率在6% -8%之间，美国就有1500万成年人患有抑郁症。随着人口社会的逐步老龄化，抑郁症在60岁以上人群中的发病率将高达20% -50%。据预测到2010年，这些国家的抑郁症发病率会提高到8% -10%左右。根据世界卫生组织发表的《2002年世界卫生报告》，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。

　　1-氟萘是度洛西汀的关键中间体，度洛西汀是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再吸收有双重抑制作用的抗抑郁药，不仅可以治疗抑郁症，还可用于治疗紧张性尿失禁和疼痛，此外也用于糖尿病的治疗。度洛西汀化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其它神经系统亲和力低，在治疗抑郁症方面比目前其他西汀类药物作用更好，代表了抑郁治疗的一大进步。芳环上的氟化方法主要有一是直接用常用氟化试剂来进行氟化或在催化条件下氟化，二是利用一些特殊的氟化试剂来进行氟化，如专利CN14M195A、US4394527。这两类反应条件苛刻、不易控制、成本高、安全性差，工业化生产很难实现。三是用氟取代其他卤素来氟化，这类反应工业上有采用，但是其应用范围是有限的，影响因素也特别多，很难控制， 成本也偏高。还有一种重氮化反应取代氨基的方法，如专利CN1887833。有关这方面的研究也很多，但也有其局限性，尤其在第3步重氮盐裂解部分，与传统方法一样采用烘干后再进行裂解，该重氮盐在50°C左右就开始裂解，因此采用传统方法进行干燥是不可取的，易造成收率大幅度降低。

主要参考资料
[1] CN201811037805.8 萘系含氟中间体1-氟萘的合成方法