盐酸胍法辛百科知识

【概述】[1][2]

盐酸胍法辛是迄今在全球范围内获准治疗这一适应证的第一个选择性α-2A肾上 腺能受体激动剂，它对这种受体亚型的亲和力与α-2B或α-2C亚型相比高15-20倍。在治疗ADHD过程中，盐酸胍法辛的作用机制尚未得到充分确定。临床前研究表明，盐酸胍法辛在前额皮质及基底神经节中通过对α-2肾上腺素能受体中突触去甲肾上腺素传递的直接改性而调节信号。盐酸胍法辛属于抗高血压药物，用于治疗中度至重度高血压。化学名称为N‑脒基‑2‑（2，6‑二氯苯基）乙酰胺单盐酸盐，其分子式为：C9H9Cl2 N3O·HCl，分子量为282.55，盐酸胍法辛为白色至类白色结晶粉末，难溶于水和乙醇，在甲醇中有相对较高的溶解度（>30mg/mg）。

盐酸胍法辛是选择性α2‑肾上腺素受体增效剂，最早用于治疗中度至重度高血压，以口服给药的片剂给药，规格为1mg或2mg。由于盐酸胍法辛该药物具有很强的中枢作用，且该药物血浆蛋白结合率高，普通剂型释放速率过快使得血药浓度峰值偏高，诱发其副作用，如倦睡、头晕、入睡困难、恶心、呕吐、健忘等。2009.09.02美国FDA批准了盐酸胍法辛缓释片(商品名Intuniv)用于治疗6～17岁儿童和青少年注意力缺乏和多动症。Intuniv为一日1次口服制剂，有1、2、3和4mg/片4种剂量规格。EMEA在2015.09.17也批准日用一次的非兴奋剂药物Intuniv (盐酸胍法辛缓释片)用于注意力缺陷多动症(ADHD)治疗，适用于儿童及对兴奋剂不适合、不耐受或已显示无效的6-17岁青少年，在欧洲儿童及青少年的ADHD治疗中，盐酸胍法辛缓释片的批准标志着一个重大进展。

【药理作用】[3]

盐酸胍法辛为一种中枢性降压药，其药理作用与可乐宁相似。为一种中枢α2受体激活剂，激活中枢α2受体，降低外周交感神经活性，而导致血压下降。本药的降压作用较可乐宁弱。因此剂量比可乐宁大 7～10倍，其中枢神经系统的镇静作用也较弱，作用部位可能与可乐宁不同。

【药代动力学[3]

盐酸胍法辛口服吸收快而完全，口服后6h降压作用达高峰，持续作用24 h以上。口服半衰期为21 h，因此，药较易分布到各组织，故血中药物浓度较低，血浆蛋白结合率低。大部分药物在体内被代谢，主要代谢产物为3-羟基衍生物及其氧化型硫醇尿酸衍生物，80%代谢产物经肾脏排泄。

【适应症[3]

盐酸胍法辛适用于治疗中、重度高血压患者。可单用或与利尿剂合用。抗高血压疗效与可乐宁相似，平均有效率为70%。

【规格】[3]

片剂：0.5 mg， 1mg。

【用法用量】[3]

成人口服：开始每日1次，每次给予0.5～1 mg。睡前服用。根据血压情况递增剂量 2mg/d，1次服用。服本药不产生耐药性。

【不良反应】[3]

盐酸胍法辛常见不良反应有口干，嗜睡，体位性低血压及便秘等。长期用药突然停药也出现停药综合征，表现为头痛、精神紧张、心悸，震颤和血压升高等现象。停药综合征一般出现在停药后2～7d内。

【制备】[2]

方法1：2，6‑二氯苯乙腈溶于甲醇，缓慢加入浓硫酸，80℃加热进行醇解，保温12h，反应完毕缓慢加入到含有少量水的甲醇中搅拌30min，蒸馏回收大部分甲醇后，再加入适量水，用乙酸乙酯提取，有机层干燥旋蒸除去乙酸乙酯得2，6‑二氯苯乙酸甲酯；将2，6‑二氯苯乙酸甲酯溶于异丙醇，然后将溶液加入到胍的异丙醇溶液中，室温搅拌10h，真空抽滤得胍法辛粗品。向粗品中加入异丙醇调成浆状后，用盐酸乙醇调pH值约1～2，真空抽滤，除去不溶物，滤液浓缩得盐酸胍法辛。 该方法以浓硫酸制备2，6‑二氯苯乙酸甲酯，而浓硫酸容易残留。

方法2：2，6‑二氯苯乙酸溶于甲苯后加入到胍的甲苯溶液中，120℃加热回流12h，减压蒸馏除去甲苯得胍法辛粗品，将胍法辛粗品加入到异丙醇中调成浆状，用盐酸乙醇调节pH值约1～2，真空抽滤，除去不溶物，滤液浓缩得盐酸胍法辛。该方法工艺简单，但使用了毒性较大的甲苯作为反应溶剂。

方法3：2，6‑二氯苯乙酰氯溶于丙酮，滴加入到S‑甲基异硫脲的丙酮溶液中。室温搅拌2h，蒸去丙酮得S‑甲基‑N‑（2，6‑二氯苯乙酰基）异硫脲，将产物溶于异丙醇，通入氨气室温搅拌4h，蒸去部分溶剂，冷却析晶。真空抽滤得胍法辛粗品。向粗品中加入异丙醇调成浆状后，用盐酸乙醇调节pH值约1～2，真空抽滤，除去不溶物，滤液浓缩得盐酸胍法辛。该方法使用了丙酮，不易运输、储存氨气。

方法4：将2，6‑二氯苯乙腈溶于乙醇，加入乙醇钠，室温搅拌30min，然后加入甲酸乙酯，室温搅拌4h，得α‑醛基‑2，6‑二氯苯乙腈，溶于乙醇，加入乙醇钠搅拌30min后，加入盐酸胍，室温搅拌4h，真空抽滤除去无机盐，得α‑胍亚甲基‑2，6‑二氯苯乙腈溶液，向溶液中加入浓盐酸，80℃加热搅拌4h，浓缩，自然冷却至室温析晶，真空抽滤得盐酸胍法辛。该方法中使用的2，6‑二氯苯乙腈价格较高，不利于工业化生产，难以推广。

方法5：将盐酸胍、异丙醇钠和异丙醇200ml，于室温搅拌24h后，真空抽滤除去氯化钠，向滤液中加入2，6‑二氯苯乙酸甲酯的异丙醇溶液，于室温搅拌15min后，回收溶剂，冷却，析出固体。向固体中加入异丙醇调成浆状后，用氯化氢的乙醇溶液调至pH值为1～2，真空抽滤，除去不溶物，滤液浓缩后，加入适量乙醚，析出白色针状结晶，真空抽滤，得盐酸胍法辛粗品。

【参考资料】[6]

[1] 沈广青；彭俊清；陆竞；聂倩兰；黄日；王志云. 一种盐酸胍法辛缓释片及其制备方法. CN201711266274.5 ，申请日2017-12-05

[2] 张宝国；朱赞梅；王斐；李沁沁；张宏波.盐酸胍法辛的制备方法. CN201210577339.9 ，申请日 2012-12-27

[3] 实用处方及非处方药物大全