维达列汀百科知识

【概述】[1][2]

  糖尿病是由遗传及环境因素共同作用引起的一种慢性代谢性疾病。中国糖尿病大规模流行病学研究显示中国糖尿病患病率已达9.7%，糖尿病前期的人群达到近1.5 亿。调查报告显示，我国糖尿病的患病率迅速增长并且发病年龄前移，在未来的50 年内糖尿病仍然是一个严重的公共卫生问题。目前认为2 型糖尿病两个主要特征是胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗，随着病情的进展胰岛功能逐渐衰退，引起糖负荷后胰岛素分泌量减少，血糖逐渐升高。各种严重的微血管和大血管并发症发病风险随之增加，有效的控制血糖可延缓并发症的发生并可明显降低其发病率及病死率。目前传统的口服降糖药一方面对β 细胞数目减少及功能衰竭这病因缺乏靶向治疗，另一方面各种药物低血糖、胃肠道反应和体重增加等不良反应不仅降低了患者的依从性，使血糖的控制难以奏效，而且增加了患者合并心血管疾病及低血糖死亡的风险。

  维格列汀作为DPP-IV抑制剂通过其独特的作用机制在降低血糖的同时能保护β 细胞，延缓2 型糖尿病的进展，加之其低血糖发生率低及不增加体重等优点，必然使其在糖尿病治疗领域中发挥重大作用。维格列汀( vildagliptin) 化学名为( S) -1-［2-( 3-羟基金刚烷-1-氨基) 乙酰基］吡咯烷-2-甲腈，是由诺华制药公司开发的一种二肽基肽酶IV( DPPIV)抑制剂类口服降糖药。于2007 年9 月经欧盟批准上市，临床上用于治疗2 型糖尿病。本品通过选择性抑制DPP-IV 而减少胰高血糖素样肽-1( GLP-1) 体内的失活，促使胰岛细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。该药耐受性良好，不良反应发生率低，不增加低血糖发生的风险且对体重无明显影响，联合用药都有明显的降糖作用。

【药理作用】[1]

  作为一种有效的DPP-IV抑制剂，维格列汀能可逆的与DPP-IV结合形成复合物，抑制DPP-IV的活性，增加活性GLP-1 的浓度，并改善其活性，进而通过GLP-1 如下作用机制降糖： ①刺激胰岛β 细胞的胰岛素分泌；②抑制胰岛α 细胞胰升糖素分泌，减少肝葡萄糖输出；③延缓胃内容物排空；④改善外周组织对胰岛素的敏感度；⑤抑制食欲及摄食。有研究显示，维格列汀作为DPP －IV抑制剂在减少β 细胞凋亡的同时还能够刺激胰岛β 细胞的增殖及分化、增加胰岛素敏感度。维格列汀不仅可以通过增加GLP-1 的浓度，刺激胰岛β 细胞以葡萄糖浓度依赖的方式分泌胰岛素，还可以调节胰岛α 细胞对不同血糖状态的反应：在高血糖情况下可明显抑制胰高血糖素分泌，而低血糖状态时胰高血糖素的分泌显著增加。也有研究证实，维格列汀组较安慰剂组可增加胰岛β 细胞功能指数( HOMA-β) ，同时降低血浆胰岛素原/胰岛素比值。由得出，维格列汀对血糖的调节是通过胰岛α 细胞、β 细胞共同起作用的。

【药代动力学】[1]

  维格列汀是一种高选择性、竞争性、可逆的DPP-IV抑制剂，研究显示，口服维格列汀可迅速吸收，在体内1～2h 达到药物高峰，口服生物利用度为85%。其血浆半衰期约为90min，对DPP-IV达到最大抑制作用时间在口服给药后30min，并且12h 可将DPP-IV活性减少50% 以上。其体内过程具有线性药代动力学特征，多剂量给药时未出现药物蓄积现象，且其药代动力学参数不受饮食影响。在一项随机对照试验( RCT) 中，37 例2 型糖尿病患者服用维格列汀100mg 每天1 次，治疗4 周，经观察服药后45min，维格列汀抑制DPP-IV活性达98%  ，服药后24h 仍可观察到该药对DPP -IV活性起到抑制作用。

【适应症】[3]

  本品适用于治疗2型糖尿病：本品可与二甲双胍合用，尤其是当单用二甲双胍使用最大耐受剂量仍不能有效控制血糖；本品可与磺脲类药物合用，尤其是当单用磺脲类药物使用最大耐受剂量仍不能有效控制血糖。

【不良反应】[1]

  各类降糖药其主要的不良反应表现在低血糖和增加体重。一项随机对照实验的结果显示：维格列汀组与格列美脲组分别治疗32周后，两组在空腹血糖、餐后2h 血糖、HbA1c 等指标上无明显差异，但维格列汀组低血糖发生率较格列美脲组降低了10 倍。研究发现维格列汀的耐受性良好，低血糖、体重增加发生率与安慰剂相似。其不良反应主要是头痛、鼻咽炎、咳嗽、头晕、出汗多，并且以上不良反应均较轻微。

【规格】[3]

片剂：50mg*

【用法用量】[3]

  成人当维格列汀与二甲双胍或噻唑烷二酮类药物合用时，维格列汀的每日推荐给药剂量为1000mg。

【药物相互作用】[3]

1. 临床试验的结果显示，将维格列汀与口服抗糖尿病药物吡格列酮、二甲双胍和格列苯脲同时使用时，未发现具有临床意义的药代动力相互作用。

2. 地高辛（P-糖蛋白底物），华法林（CYP 2C9底物）与维格列汀同时给药后，未出现有临床意义的药代动力学相互作用。但是，尚未在目标人群中进行此项研究。

3. 与氨氯地平、雷米普利、缬沙坦和辛伐他汀合用：在健康受试者中还进行了维格列汀与氨氯地平、雷米普利、缬沙坦和辛伐他汀的药物间相互作用研究。

4. 与其他口服降糖药类似，维格列汀的降糖作用可能会受到某些特定药物的影响而减弱，这些药物包括噻嗪类利尿剂、皮质激素、甲状腺激素和拟交感神经药物。

【注意事项】[3]

1）本品不能作为胰岛素的替代品用于需要补充胰岛素的患者。

2）本品不适用于1型糖尿病患者，亦不能用于治疗糖尿病酮症酸中毒。

3）肾功能不全的患者：由于本品在中度或重度肾功能不全患者或需要接受血液透析治疗的终末期肾脏疾病（ESRD）患者中的应用经验有限，因此不推荐此类患者使用本品。

4）肝功能不全的患者：肝功能不全患者，包括开始给药前血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用本品。

5）心力衰竭：在纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为I-II级的充血性心力衰竭患者中，使用维格列汀的经验有限，因此这类患者应慎用维格列汀。

6）皮肤疾病：在猴中进行的维格列汀临床前毒理学研究中，曾有出现于四肢的皮肤损伤报告，包括水疱和溃疡。

【孕妇及哺乳期妇女及儿童用药】[3]　

1. 维格列汀用于妊娠妇女的相关数据较少。动物实验的结果显示，高剂量维格列汀已显示有生殖毒性。对人类的潜在风险未知。由于缺乏在人类中应用数据，因此在妊娠期不可使用本品。目前尚不知晓维格列汀在人类中是否通过乳汁分泌。动物实验的结果显示，维格列汀能够通过乳汁分泌。因此，在哺乳期不可使用本品。

2. 因缺乏安全性和有效性数据，本品不推荐在儿童和青少年患者中使用。

【制备】[2]

   以L-脯氨酸为起始原料，经Boc 保护、酰胺化、脱水、脱保护成盐、N-氯乙酰化得( S) -1-( 2-氯乙酰基) -2-氰基吡咯烷( 2) ，最后与3-氨基-1-金刚烷醇缩合即得目标产物维格列汀。目标化合物的结构经质谱、核磁共振氢谱、碳谱等确证，总收率32%，产品纯度99.8%以上。结论： 改进后的工艺操作简单，产率较高，产品纯度高，适合工业化生产。

【参考资料】

[1] 卢林林, 王养维. 糖尿病药物治疗新靶点——维格列汀[J]. 医学研究杂志, 2014, 43(4): 179-181.

[2] 杨金路, 王秋艳, 张勇. 维格列汀的合成路线改进[J]. 中国新药杂志, 2015, 24(11): 1295-1297.

[3] 维格列汀片说明书